Üye Grişi




 

Radyoterapi Tedavisi


 Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Radyoterapi

Doç. Dr. Esra Kaytan Sağlam

İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı

esrasaglam@gmail.com

Radyoterapi ve kemoterapiye yüksek duyarlılığı nedeniyle diğer akciğer kanserlerinden farklı bir karaktere sahip olan küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) tüm akciğer kanseri vakalarının yaklaşık %20-25’ini oluşturur.
Hastalık başlıca sınırlı ve yaygın olarak 2 evreye ayrılır. Sınırlı evre tanımı radyasyon onkolojisinde tek radyoterapi alanı içine alınabilecek, radyoterapi ile güvenli bir şekilde tedavi edilebilecek kadar sınırlı hastalığı ifade eder. Bu tanım aynı taraf akciğer, hiler ve mediyastinal tutulumu kapsarken karşı akciğer nodülleri veya plevral efüzyonu içermez.

Sınırlı Evre

Sınırlı evre KHAK tedavisinde standart yaklaşım kemoterapi ve radyoterapinin kombine kullanılmasıdır. Kemoterapiye yanıt alınmakla beraber lokal yinelemeler özellikle primer hastalık bölgesinde olduğu için bu bölgeye radyoterapi uygulanması gerekmektedir (1). Kemoterapinin yalnız başına uygulanması ile kombine kemoradyoterapi uygulamalarını karşılaştıran pek çok çalışma başlıca iki meta-analizde özetlenmiştir (2,3). Pignon’un 13 karşılaştırmalı çalışmada 2140 hastayı içeren derlemesinde 3 yıllık sağkalım oranları kemoradyoterapi kolunda %14,3 iken yalnız kemoterapi kolunda %8,9’dur (2). Radyoterapinin eklenmesi rölatif ölüm riskinde %14’lük ve özellikle toraks içi yinelemede %30’lara varan azalma yaratmıştır. Warde’nin derlemesinde ise 11 karşılaştırmalı çalışmada 1911 hasta incelenmiştir (3). Burada da 2 yıllık sağkalımda anlamlı artış görülürken lokal kontrol %25,3 artmıştır. Radyoterapinin etkinliği 55 yaş altı genç hastalarda daha belirgin olarak görülmüş ve %28’lik fayda belirlenmiştir.

Sınırlı evre KHAK’de toraks bölgesine radyoterapi uygulamasının zamanlaması konusunda da tartışmalar vardır. Eş zamanlı, ardışık veya dönüşümlü olarak yapılabilmektedir.

Radyoterapi ve kemoterapi zamanlamasını inceleyen ilk çalışmalardan biri Perry ve ark. çalışmasıdır (4). Çalışmada 1. kür veya 4. kür ile beraber konvansiyonel 50 Gy radyoterapi uygulanan hastalar ve sadece kemoterapi verilen hastalar karşılaştırılmıştır. Beş yıllık sağkalım oranları yalnız kemoterapi uygulanan kolda %3, 1. kür ile beraber radyoterapi uygulanan kolda %6,6, 4. kür ile beraber radyoterapi uygulanan kolda %12,8’dir. Fakat erken dönemde radyoterapi uygulanan hastalarda kemoterapi daha düşük dozlardan verilmiştir.

Kanada ulusal kanser enstitüsünün çalışmasında ise radyoterapinin 3. ve 15. haftalarda başlatılması karşılaştırılmıştır (5). Radyoterapi 40 Gy/3 haftada uygulandığı çalışmada erken radyoterapinin sağkalımı önemli ölçüde arttırdığı görülmüştür (medyan sağkalım 21,2 ay vs 16 ay).

Benzer şekilde Takada’nın çalışmasında da 1. kür kemoterapi ile beraber radyoterapi uygulanan hastalarda medyan sağkalım 27,2 ay iken 4. kür kemoterapi ile beraber radyoterapi uygulamasında medyan sağkalım 19,7 ay’a düşmüştür (6). Beş yıllık sağkalım oranları %23,7 ve %18,3’dür. Çalışmada kemoterapi rejimi sisplatin ve etoposit kullanılırken radyoterapi günde 2 kez uygulanarak 3 haftada 45 Gy doz verilmiştir. Hematolojik toksisite erken radyoterapi kolunda biraz daha yüksek olarak görülmekle beraber özofajit %9 ve %4 oranlarında bulunmuştur.

Torasik radyoterapi zamanlaması için önerilen ilk 6 hafta içinde radyoterapinin başlanması, aksi halde akselere repopulasyon ve tedaviye dirençli klonların oluşabileceği şeklindedir (7).

Son dönem yayınlanan meta analiz ise radyoterapi zamanlama tartışmalarına büyük katkı yapmıştır (8). Çalışmada bu konuyla ilgili 7 karşılaştırmalı çalışmada 1524 hasta incelenmiştir. Erken radyoterapi için kemoterapi başlangıcından itibaren 9 hafta içindeki dönem tanımlanmıştır. 2 yıllık sağkalım avantajı erken radyoterapi uygulanan kolda geç radyoterapi koluna göre %5,2 iken takip süresi 3 yıla uzadığında bu fark ortadan kaybolmaktadır. Fakat hiperfraksiyone radyoterapi (günde iki kez uygulama) uygulamalarında RR erken / geç radyoterapi gruplarında 1.44 daha iyi iken 3 yılda da RR 1,39 daha iyi olarak anlamlılığını devam ettirmiştir. Kemoterapi ajanlarına göre alt grup değerlendirme yapıldığında da platinli ajanların kullanılması halinde hem 2 yıllık hem de 3 yıllık RR erken radyoterapi uygulanan grupta daha iyidir (1,30 ve 1,35, sırasıyla). 2004 yılında yapılan derlemede ise 5 yıllık sonuçların erken dönem ve sisplatin kullanılarak yapılan kemoterapi kollarında avantaj sağladığı gösterilmiş, toplam tedavi süresinin de 30 günden az olmasına dikkat çekilmiştir (12). En uygun zamanlama olarak kemoterapinin 1. veya 2. kürü ile beraber radyoterapi başlanması önerilmektedir. Radyoterapi zamanlamasıyla ilgili çalışmalar tablo 1’de özetlenmiştir.

Tablo 1: Radyoterapi zamanlaması
 

  Yayın yıl Hasta Sayısı RT Zamanlaması Sağkalım %
(yıl)
Medyan
Sağkalım
Murray et al5. 1993 308 22. gün 20.0 (5) 21.2
      106. gün 11.0 (5) 16.0
Lebeau et al. 1993 156 30. gün 6.0 (3) 13.5
      36. gün 11.0 (3) 14.0
Jeremic et al.9 1997 103 1. gün 30.0 (5) 34.0
      43. gün 15.0 (5) 26.0
Perry et al1 1998 270 1. gün 6.6 (5) 13.0
      64. gün 12.8 (5) 14.5
Skarlos et al.10 2001 81 1. gün 22.0 (3) 17.5
      64. gün 13.0 (3) 17.0
Takada et al.6 2002 228 2. gün 23.7 (5) 27.2
      4. kür sonrası 18.3 (5) 19.7
James et al.11 2003 325 22. gün 16.0 (3) 13.5
      106. gün 20.0 (3) 15.1



Klasik radyoterapi günde 1 kez, uzun süreli uygulama iken daha farklı yöntemlerle tedaviyi yoğunlaştırmak ve tedavi süresini kısaltmak mümkündür. KHAK hızlı büyüyen agresif karakterli bir tümör olduğundan belli radyasyon dozunu kısa sürede uygulamak etkinliği arttırabilir. Bu konuda yapılan başlangıç çalışma Turrisi ve ark. çalışmasıdır (13). Turrisi 45 Gy’i günde 2 kez uygulama ile 45 Gy günde bir kez uygulamayı karşılaştırmıştır. Sonuçta 45 Gy/3 haftada günde 2 kez radyoterapi uygulaması hem lokal kontrol hem de sağkalımda daha üstün bulunmuştur (5 yıllık sağkalım %26 vs %16). Günde tek doz radyoterapi yapılacak hastalarda daha yüksek dozlara çıkılması önerilmiştir.

Radyoterapi alanı olarak ise sınırlı alanlar tercih edilmelidir. Tümör volümü ve tutulan lenfatik bölgeler alan içine alınır. Geniş alanların kullanımı ise kemoterapi ile beraber radyoterapi uygulamalarında yan etkileri önemli ölçüde arttıracaktır. Kemoterapi sonrasında tümör volümünde küçülme olan hastalarda radyoterapi planlamasının da küçülmüş alana göre yapılması lokal kontrol oranlarını etkilememiş ve yan etkileri daha azaltmıştır (14-16). Son dönemde radyoterapi tekniğindeki gelişmelere paralel olarak akciğer ışınlamaları da gelişmiştir. Konformal 3 boyutlu akciğer tedavi planlamaları uygulanmaya başlanmış ve tedavi volümleri azaltılıp normal dokular daha iyi korunabilmiştir. Bunun sonucu olarak da yan etkiler önemli ölçüde azalmaktadır.


Proflaktik Beyin Işınlaması

Kemoterapi ile tam veya tama yakın yanıt alınan hastalarda proflaktik beyin ışınlaması standart tedavi içine girmiştir. Beyin dışındaki bölgelerde hastalık saptanmayan sınırlı evre hastalarda 2-3 yıl içinde beyin metastazı çıkma olasılığı %60’lardadır. (17). Bu hastaların çoğunda da yineleme yalnızca beyin bölgesinde olabilmektedir. Karşılaştırmalı çalışmalar ve bunların derlemelerinde proflaktik beyin ışınlamasının beyin metastazı gelişimini azalttığı ve sağkalımı %15’den %21’ e yükselttiği görülmüştür (3 yıllık sağkalım).


Yaygın Evre

Standart tedavi sistemik kemoterapi olan bu evrede radyoterapi amacı ancak palyasyon olabilmektedir. Vena cava superior sendromu, hemoptizi, tıkanıklığa bağlı pnömoni, kemik ve beyin metastazlarında palyatif amaçlı radyoterapi uygulanmalıdır.
Kemoterapiye oldukça duyarlı bir tümör olan KHAK’de vena cava superior sendromu geliştiğinde de ilk tedavi seçeneği yine kemoterapi olmalıdır. Kemoterapi ile yeterli palyasyon sağlanamayan hastalarda acil radyoterapi tedaviye eklenmelidir.
Radyoterapide amaç palyasyon olduğundan ışınlama zamanını daha kısa tutarak günlük radyasyon miktarını arttırmak hastanın tedavi merkezine gelişini de kolaylaştıracaktır. Sıklıkla günlük 300 cGy’den 10 günlük tedavi planları tercih edilir.
Sistemik tedavilerle tam yanıt alınan hastalarda sınırlı evreye benzer şekilde proflaktik beyin ışınlaması yapılmalıdır (17).


KAYNAKLAR


    1. Perrry MC, Eaton WL, Propert KJ et al. Chemotherapy with or without radiation therapy in limited small cell carcinoma of the lung. N Engl J Med. 1987; 316: 912-18.

    2. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DJ et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. New Engl J Med. 1992; 327: 1618-24.

    3. Warde P, Payne D. Does Thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small cell carcinoma of the lung ? A Meta Analysis. J Clin Oncol. 1992; 10: 890-95.

    4. Perry MC, Eaton WL, Propert KJ et. al. Chemotherapy with or without radiation therapy in limited small-cell carcinoma of the lung. N Engl J Med. 1987; 316: 912-18.

    5. MurrayN, Coy P, Pater JL et. al. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 1993; 11: 336-44.

    6. Takada M, Fukuoka M, Kawahara M et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limted-stage small cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol, 2002; 20: 3054–60.

    7. Murray N: Treatment of small cell lung cancer: The state of the art. Lung cancer, 1997; 17 (supp): 75-89.

    8. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluation the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22(23): 4837-45.

    9. Jeremic, B., Shibamoto Y., Acimovic L. et al., Initial versus delayed accelerated hyperfractionated radiation therapy and concurrent chemotherapy in limited small-cell lung cancer: a randomized study, J Clin Oncol. 1997; 15: 893–900.

    10. Skarlos D.V., Samantas E., Briassoulis E et al., Randomized comparison of early versus late hyperfractionated thoracic irradiation concurrently with chemotherapy in limited disease small-cell lung cancer: a randomized phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG), Ann Oncol. 2001; 12: 1231–38.

    11. James L.E., Spiro S., O'Donnell K.M. et al., A randomised study of timing of thoracic irradiation in small cell lung cancer-study 8 [abstract 70], Lung Cancer . 2003; 41 (suppl 2): S23.

    12. Pijls-Johannesma M.C.G., De Ruysscher D., Lambin P., Rutten I, Vansteenkiste J.F., Early versus late chest radiotherapy for limited stage small cell lung cancer, The Cochrane Library. 2004; Issue 4.

    13. Turrisi A.T., Kim K., Blum R. et al., Twice daily compared to once-daily thoracic radiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide, N Engl J Med 1999; 340: 265–71.

    14. Liengswangwong V, Bonner J.A., Shaw E.G. et al., Limited-stage small-cell lung cancer: patterns of intra-thoracic recurrence and the implication for thoracic radiotherapy, J Clin Oncol 1994; 12: 496–502.

    15. Kies M.S., Mira J.G., Crowley J.J et al., Multimodal therapy for limited small-cell lung cancer: a randomized study of induction combination chemotherapy with or without thoracic radiation in complete responders; and with wide-field versus reduced-field radiation in partial responders: a Southwest Oncology Group Study, J Clin Oncol 1987; 5: 592–600.

    16. Arriagada R, Pellae-Cosset B., Ladron de Guevara J.C. et al.,Alternating radiotherapy and chemotherapy schedules in limited small cell lung cancer: analysis of local chest recurrences, Radiother Oncol 1991; 20: 91–8.

    17. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group.
    N Engl J Med. 1999; 341(7): 476-84.

     

     

 
   
LookUs & OnlineMakale